인간 게놈은 놀라울 정도로 복잡하다 :

대규모 새로운 GTEx 연구는 진화론과 충돌한다.

저자: Robert Carter
번역자: 한국창조과학회 (creation.kr)

인간 게놈(genome, 유전체)은 하나님의 위대하심을 보여주는 놀라운 한 사례이다. 사람들은 두 가지 이유로 게놈이 어떻게 작동하는지를 이해하려고 씨름해왔다. 첫째, 게놈의 작동원리는 인간의 능력을 초월한다. 사람이 도저히 흉내낼 수 없고, 단지 몇 가지 비밀을 밝혀내는 데에도 수천 명의 과학자들이 수천 억을 들이는 엄청난 노력이 필요할 정도이다. 둘째, 진화론자들에게 게놈은 단순해야 하기 때문에, 게놈의 복잡성은 계속 과소평가되어 왔다. 이러한 낮은 기대감은 게놈 연구의 발전을 더디게 했고, 과학적 입지를 굳히지 못하도록 했다. 이것은 게놈 연구를 개척했던 연구자들의 작업을 방해했고, 문자 그대로 발에 족쇄가 되어있었다. 다시 한번, 진화론은 과학의 발전을 방해하는 것으로 판명되었다. 그리고 게놈의 초고도 복잡성이 밝혀질 것이라고는 아무도 예상하지 못했던 것이다.

인간 게놈 초안이 발표되고 20년이 지난 지금, 여러 연구기관들이 참여한 수백만 달러 규모의 프로그램이 최종 보고를 막 마쳤다. 이것이 Genotype Expression Project (GTEx) 사업이었다. 이 10년 연구의 목표는 게놈에서 유전적 변이(variations)들을 찾고, 이것들이 어떻게 RNA 생산, 표현형, 질병에 영향을 주는지 밝히는 것이었다. 이러한 연구로 성별, 인종, 조직유형, 세포유형별 차이를 효과적으로 구분할 수 있었다. 그들이 발견한 것은 성경이 진리임을 믿은 기독교인들에게 보물과 같은 것이 되었다. 게놈은 누구나 예상할 수 있었던 수준이 아니었다. 게놈은 극도로 복잡해서 지적설계자가 있음을 확실히 보여주었다. 이제 설명해보겠다.

1990년대에, 과학자들은 미국 정부에 인간 게놈의 염기서열을 분석하기 위해 30억 달러의 예산 지출을 요구하며, 질병 문제를 해결해보겠다고 주장했다. 이것은 보기 좋게 실패했다. 또한 그들은 염색체의 DNA 염기서열을 얻을 수만 있다면, 게놈이 어떻게 작동되는지 이해할 수 있을 것이라고 단언했었다. 2003년에 게놈 염기서열 분석이 완료된 후, 게놈을 너무 과소평가했으며, 이제 게놈에 대한 이해가 시작에 불과하다는 것을 알게 되었다. 인간 게놈은 진화론자들이 상상했던 것보다 훨씬 더 복잡했다. 하나님께서 매우 훌륭하게 설계하여 놓으신, 놀랍도록 복잡한 4차원 정보 시스템(4차원으로 작동되고 있는 사람 유전체)을 살짝 들여다본 것에 불과했다.

과거에 과학자들은 “한 유전자, 한 효소(one gene, one enzyme)” 가설을 고수했었다. 즉, 하나의 유전자가 하나의 단백질을 생산한다고 생각했다. 이것은 단순한 박테리아 게놈 연구에서 비롯된 가설이었다. 그러나 고등생물의 핵에서 다면적 정보처리 컴퓨터를 발견했고, 하나의 유전자도 문맥에 따라 다양한 RNA들과 단백질들에 사용될 수 있다는 것을 알게 되었다. 마찬가지로, 2010년에 “Splicing and Dicing the Human Genome” 기사에서 언급했듯이, 단지 약 23,000개의 단백질을 코딩하는 유전자만으로, 수백만 개의 독특한 단백질들을 만들어낼 수 있다는 사실은 실로 엄청나게 놀라운 발견이었다.

게놈의 초고도 복잡성은 이완 버니(Ewan Birney)와 많은 대학의 과학자들에 의해 알려지기 시작했다. ‘엔코드 프로젝트(ENCODE프로젝트, Encyclopedia of DNA Elements)’에서, 그들은 게놈의 단지 1%에서만 유전적 발현을 관찰했다. 그들은 주어진 모든 철자들은 평균 6개의 다른 RNA 전사체로 통합되어 있으며, 대부분의 게놈은 기능적이며, 적어도 그 지점에서 그것은 RNA 전사체로 복사된다는 것을 발견했다. 그들은 게놈에 광범위한 “스플라이싱과 다이싱(splicing and dicing, 접합과 절단)” 시스템이 있다는 것을 처음으로 밝혀냈는데, 그 시스템에서 인트론(introns)이라고 불리는 유전자의 하위부분들이 생물체의 다양한 발달 단계에서 다양한 종류의 단백질들, 다양한 세포유형들, 특정 조건 하 등에서 사용될 수 있다는 것이었다. 이 모든 것이 단백질 암호 영역의 상단에 있는 DNA 염기서열에 프로그램되어 있다는 것을 발견했다. 다시 말해, 게놈은 여러 기능들을 동시에 암호화하고 있었다.

이것은 많은 논쟁을 불러일으켰다. 한 가지 이유는 ‘게놈의 98%는 쓰레기(junk)’라는 진화론자들의 주장과 정면으로 반대됐기 때문이었다. 진화론자들은 1970년대부터 극히 일부 게놈만이 단백질을 지정한다고 주장해왔다. 그러나 이제 ENCODE 프로젝트의 결과를 가볍게 무시할 수 없게 되었다.

용어의 정의

더 나아가기 전에, 우리는 몇 가지 기본적인 단어들의 정의를 바로 해야 한다. 첫 번째는 유전자(gene)라는 단어이다. 유전자는 RNA로 전사되는 DNA의 한 부분이다. 이것은 단백질로 변환되는 코딩(암호) 영역이거나, 유전자 사이의 긴 비암호화 RNA(long intergenic non-coding RNA, lincRNA)와 같은 비코딩 영역일 수 있다. 조절역할을 하는 작은 RNA 단편들은 연구 대상이 되기도 하지만, 일반적으로 ‘유전자’로 간주되지 않는다.

대립유전자(allele)는 단순히 한 유전자의 변이(variant)이다. 각 염색체에는 두 개의 복사본이 있어서, 어떤 위치에서든 두 개의 대립유전자를 보유한다. 예를 들어, 혈액형이 AB형이라는 것은 한 염색체는 대립유전자 A를, 다른 염색체는 대립유전자 B을 갖고 있다는 의미이다.

DNA 염기서열의 유전자형(genotype)과 반대로, 표현형(phenotype)은 한 생물체의 모습이나 행동을 나타내는 방식이다. 표현형은 어느 정도 유전자형에 의해 조절되지만, 둘 사이에는 큰 차이가 있다. DNA 특성을 보유하고 있다고 해서, 그 특성이 다 외부로 나타나는(표현되는) 것은 아니다. 전형적인 사례로 열성유전자(recessive genes)를 들 수 있다. 예를 들어 푸른 눈이나 O형 혈액에 대한 유전자를 갖고 있지만, 다른 대립유전자(갈색 눈이나, A형 또는 B형 혈액)가 그것을 압도하면, 그 특성은 나타나지 않는다. 게다가 환경도 표현형의 발달에 역할을 한다. 운동, 영양, 질병 노출, 기타 여러 요인들이 때를 따라 어떤 유전자가 켜지고 꺼지는데 영향을 미친다. 즉, 환경은 종종 DNA를 조절한다.

또한 유전학자들이 말하는 시스(cis)와 트랜스(trans)가 무엇을 의미하는지 정의할 필요가 있다. 시스작용요소(cis-acting elements)는 동일한 염색체 위에서 근처의 어떤 것에 영향을 주는 것이다. 예를 들어, 유전자 프로모터의 돌연변이는 그 아래 위치한 유전자에 영향을 줄 수 있지만, 반대편 염색체의 동일한 유전자에 영향을 미치지 않는 것으로 생각된다. 그러나, 트랜스작용요소(trans-acting elements)는 양쪽 복사본의 발현에 영향을 미치며, 논의되고 있는 내용에 따르면, 다른 염색체 상의 다른 위치에 있는 다른 유전자에도 영향을 미칠 수도 있다.

또한 변이(variation)라는 단어를 명확하게 정의해야 한다. 진화론자들은 모든 유전적 다양성이 돌연변이(mutation)에 기인했다고 가정하고 있다. 하지만 이것은 창조모델과는 다른 것이다. 창조모델에서는 하나님이 아담과 하와의 게놈 안에 많은(해롭지 않은, 좋은) 다양성을 직접 설계하셨을 수 있다. 지난 6,000년 이상 동안 게놈에 많은 돌연변이들이 축적된 것은 사실이다. 그러나 하나님이 창조한 다양성(대부분은 매우 흔함)과 돌연변이(대부분은 희귀하고 지리적으로 제한됨) 사이에는 차이가 있다. 간단히 말해서, RNA 생산에서 대부분의 변이(variation)는 하나님이 만드신 요인들로 인해 생겨난다. 분명히 하나님은 다양성을 좋아하셨다.

끝으로, 우리는 몇 가지를 계속 추적할 필요가 있다. 게놈에서 변이는 RNA의 양에 영향을 미칠 수 있다(expression variation, 발현 변이). 반면에 게놈에서 변이는 두 개 유전자 중 한 버전의 유전자에만 영향을 줄 수 있다(allelic variation, 대립유전자 변이). 또는 게놈에서 변이는 코딩 영역의 단면이 재조합되는 방식에 영향을 줄 수 있다(splicing variation, 접합 변이).

GTEx 프로젝트

우리는 인간 게놈의 염기서열을 갖고 있고, 그 안에서 복잡한 일들이 일어나고 있다는 것을 알고 있다. 그리고 사람들 사이에 많은 변이(variation)들이 존재한다는 것을 알고 있다. 변이의 어떤 것이 게놈의 작동방식에 영향을 주고 있는가? 얼마나 많은 변이들이 중요한 것인지, 그 효과는 얼마나 큰지, 이것이 GTEx가 알고 싶어 했던 것들이다.

그들은 838명의 장기 기증자로부터 52개의 조직 유형(모든 주요 장기 및 장기 부위 포함)에서 샘플을 얻었다. 모든 샘플에서 발현된 RNA 양을 측정하고, 염기서열을 분석하여, 각 기증자에 대해(≥ 32-fold coverage) 완전한 게놈 지도를 구축했다. 이 연구의 한 가지 한계는 대다수가 유럽계 기증자들이고, 아프리카계 미국인과 아시아인들은 비교 대상으로만 포함되었다는 것이다. 그들은 또한 최근 사망한 사람들에게서 발견된 RNA의 양이 살아있는 세포에서 생산되는 것과 비슷한지 확인하기 위해서, 그들의 결과를 생체 샘플(예: 혈액)과 세포 배양에서 얻은 것과 비교했다.

Science 지는 2020년 9월 11일에 편집자의 글과 함께 이 연구 논문들 중 7편을 발표했다. 나는 이 논문들의 결과를 일상적인 언어로 요약하려고 한다. 이 논문들은 매우 전문적이지만, 우리가 놓쳐서는 안 되는 것들이다.

GTEx 컨소시엄의 주요 요약 보고서는 다음과 같이 진술함으로 문제점을 명시하고 있었다. “…복합 형질과 질병에 대한 유전적 위험은… 주로 조절 기능이 잘 알려져 있지 않은 비암호화 유전자좌(non-coding loci)에 의해서 결정된다.”¹ 다시 말해서, 게놈에서 많은 변이들을 찾았지만, 대부분 변이는 그 기능을 알 수 없었다는 것이었다. 비암호화(non-coding)라는 단어에 유의하라. 한때 “쓰레기 DNA, 정크 DNA”로 여겨졌던 많은 것들이 이제 인간을 포함하여 생물의 삶에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.

논문들 요약

각 논문들에서 중요한 정보들을 짧게 요약하였다.

GTEX 컨소시엄은 ‘인간 조직 전반에 걸친 유전적 조절 효과의 지도책(atlas)’에 대한 요약을 제공했다.¹ 예상된대로 RNA 발현과 접합(splicing)에 영향을 주는 변이가 코딩 영역에 더 흔하다는 것을 발견했다. 그러나 이들 중 1/3만이 시스작용(cis-acting 근처에 존재하는) 변이였다. 이것은 유전자의 원거리 조절이 매우 일반적이며, 많은 변이들이 이런 방식으로 존재했다. 그러나 더욱 놀라운 것은 평균적인 유전자는 하나 이상의 많은 발현체(expressed form)를 갖고 있다는 것이다. 다시 말해서, 우리의 게놈에서 발견된 변이들은 거의 모든 유전자들의 다양한 RNA 버전을 만드는 원인이 될 수 있다는 것이다. 이 변이의 대부분은 하나님께서 창조하신 것이기 때문에, 하나님은 분명히 인간 게놈에 엄청난 양의 다양성을 프로그래밍 하셨다고 나는 믿는다.

그러나 RNA 생산에는 조직 특이적(tissue-specific) 차이가 있다 (예: 뇌세포는 다른 조직과 RNA 발현 프로파일이 다르다). 특정 조직 내에도 차이가 있다 (예: 뇌세포 유형에 따라 다른 RNA가 생성된다). 또한 고환에서는 더 많은 트랜스 또는 시스 효과가 있다는 것이 밝혀졌다. 다시 말해서, 한 조직은 인간 몸체의 다른 장소에서 다른 유전자를 발현시킨다.

게다가, 우리는 대체 대립유전자(alternate alleles)가 항상 동일하게 발현되는 것이 아니라는 것을 발견했다. 그것들이 같은 유전자에 위치하고, 같은 상위 조절 서열을 갖고 있다 하더라도, 대립유전자마다 생성되는 RNA의 양은 상당히 다를 수 있다.

그들은 또한 인종과 성별에 따른 차이도 밝혀냈다. 전체 369개의 RNA 전사체는 성별에 따라 유의하게 달랐다. (표현형으로 정의된) 인종간 차이를 보이는 유전자들 가운데, SLC44A5는 당과 아미노산을 수송하는 유전자로 모든 조직에서 발현된다. 이른바 인종 간의 피부색 차이를 일으키는 주요 요인 중 하나이다. 아프리카계 미국인은 두 대립유전자가 같은 양의 RNA를 생산하는 반면, 유럽계 미국인은 주로 한쪽 대립유전자에서 유래된 RNA를 생산한다. 그러나 거기서 나온 ‘밝은 피부’ 대립유전자는 식도를 둘러싸고 있는 세포에서 그 유전자 발현을 감소시킨다. 다른 많은 예들과 마찬가지로, 이 유전자는 다면발현 효과를 갖고 있다. 유전자 변이들은 신체 여기저기에서 여러 표현형들을 유발한다. 이는 게놈 내 정보의 계층적, 승법적(multiplicative, 곱셈 함수적) 특성으로 인해 일어난다. 우리는 복잡한 창조물이다!

성별 차이(sex differences)에 대한 연구 (Melissa Wilson).² GTEx는 모든 유전자의 1/3 이상이 적어도 하나의 조직에서 성별 편향 발현을 보인다는 것을 발견했다. 그러나 그들은 또한 개별적인 변이가 중복되는 효과를 발생시킨다는 것도 발견했다. (즉, 일부 남성이 대부분의 여성보다 하나의 RNA 전사체를 더 많이 생성할 수 있다. 이것은 반대로도 성립한다). 따라서, 남성과 여성의 차이는 많은 다른 유전자들의 효과를 합한 결과이다. 놀랍지 않은 일이지만, 호르몬 발현 유전자, 자가면역(여성), 암(남성) 관련 발현에도 차이가 있었다. 결국, 모든 조직 유형에서 수천 개의 유전자들이 남성과 여성 간에 다르게 발현되었지만, 발현 차이는 작았다.(중앙값 비율 = 1.04).

성 차이에 대한 새로운 발견 (Oliva et al.).³ 모든 조직에서 성별 차이와 관련된 13,294개의 유전자들을 발견했지만, 이 중 369개만이 성별 간에 진정으로 유의미한 차이가 있었다. 그들은 차등적으로 전사된 유전자 수가 조직 간에 10배 차이가 난다는 것을 발견했다. (조직 유형에 따라 473개에서 4,558개까지). 그들은 전사체의 1/3이 적어도 한 조직에서 차등적으로 발현된다고 주장했다. 이들 중 4%만이 X-염색체와 연관되었으나, 상염색체 유전자보다 더 큰 차이를 보였다. 단 18%만이 한 조직에서 차이를 보였다. 이런 발견이 나에게는 정말로 흥미로웠는데, 그것은 남성과 여성 사이의 명백한 조직 차이에만 적용되는 것은 아니었다. 예를 들어, 실제로 유방 조직보다 피부와 동맥 조직 사이에서 발현 프로파일에 더 많은 차이가 있었다. 그들은 또한 X염색체 상의 유사 상염색체 영역 1(pseudoautosomal region 1, 여성의 경우)과 20번 염색체 q 암(q arm, 남성의 경우)과 같은 성 관련 유전자 클러스터가 있는 게놈 영역을 찾아냈다.

서로 다른 조직 내에서 조사된 7가지 특정 세포 유형들 (Kim-Hellmuth et al.).⁴ 어떤 주어진 조직에는 다양한 세포유형들이(예를 들어, 뉴런, 근세포, 상피세포 등) 있다. 연구자들은 단일 조직 내에 있는 다세포유형 가운데 3,347개 유전자들(코딩 및 lincRNA 유전자 포함)에서 발현 변화가 있었고, 987 유전자들은 접합 패턴이 차별적이라는 것을 밝혀냈다. 그러나 이 결과는 통계량의 낮은 검정력(변수가 너무 많고 표본수가 너무 적음)으로 한계에 부딪쳤다. 아직 많은 연관성이 발견되지는 않았지만, 그들은 더 많은 연구자들과 대규모의 연구가 필요할 것이라고 제안했다.

텔로미어 길이와 RNA 전사체 사이의 관계 (Demanelis et al.).⁵ 텔로미어(telomeres)는 대부분의 염색체 끝에 존재하는 반복적인 DNA이다. 이들은 세포가 분열하지 않을 때 핵막의 내부에 고정되어 있고, 수명과 관련이 있다.(텔로미어가 길면 수명이 길다는 상관관계가 있다). 그들은 또한 세포분열이 일어날 때마다 짧아지고, 세포 계통(cell lineage)에 일정한 최대 수명을 부여한다. 텔로미어의 상대적 길이는 조직과 성별에 따라 다르다는 것이 밝혀졌다. 가장 큰 차이는 혈액(짧은 텔로미어)과 고환(긴 텔로미어) 간에 나타났다. 갑상선을 제외하고 텔로미어의 길이는 모든 조직에서 나이가 들수록 짧아진다(고환에 대한 통계는 보고되지 않았지만, 나이가 있으므로 길어야 한다). 텔로미어의 길이는 개인마다 다르며, 아프리카 혈통을 가진 사람들의 경우 가장 길지만, 나이(age)가 가장 큰 단일 요인이 된다. 따라서 텔로미어 길이는 유전적인 경향이 있고, 또한 텔로머라제(telomerase, 텔로미어가 짧아지는 걸 방지하는 효소)의 활성에 따라 달라진다.

이러한 연구들 중 일부는 감지된 유전자 발현에 의존적이다. 텔로머라제는 분화된 조직에서는 발현되지 않는다. 나이와 텔로미어 길이 모두 유전자 발현에 영향을 미치며, 이 두 요소는 서로 상호작용이 있다. 안타깝게도, 만성적 질병은 암의 영향을 배제하고서도, 텔로미어 길이의 짧음과 연관성이 있었다.

희귀한 유전적 변이와 그것들이 전사에 미치는 영향 (Ferraro et al.).⁶ 이 주제는 창조모델에서 특히 흥미로운데, 창조 이후 돌연변이들로 인해 변이가 생성되었을 가능성이 높기 때문이다. 희귀 변이(rare variants)는 인간 게놈의 어디에나 있다. 새로운 사람의 데이터를 유전자 데이터베이스에 추가할 때마다, 새로운 희귀 변이들이 추가될 것이다. 심지어 수천 명의 사람들 데이터가 있는 세계적인 데이터베이스에서도 말이다.⁷ 이는 세대당 새로운 돌연변이 발생률이 높기 때문이기도 하다. 또한 지난 수천 년 동안 인구가 급속하게 팽창했기 때문이기도 하다. 인구가 정체되어 있거나 심각하게 감소하고 있는 집단에 비해, 인구가 증가하고 있는 집단에서는 선천적 특이 변이를 유전할 가능성이 크다. 기능적 희귀 변이를 발견하는 것은 아주 힘든데, 그 이유로 먼저 전장유전체 연관분석(genome-wide association studies, GWAS)에 내재된 낮은 통계적 검정력을 생각할 수 있고, 소수의 사람들에게만 영향을 미치는 극히 드문 요인을 연구하기 위한 재정이 부족하기 때문이다. 그러나 기능적 희귀 변이의 효과를 결정하는 데 있어서 전사체 기반 분석이 게놈 기반 추정치보다 월등하다는 것을 발견했다. 희귀 변이들은 유전자의 발현, 특정 변이 대립유전자를 가진 유전자의 발현, 코돈의 선택 접합(alternate splicing)에 영향을 주는 것으로 밝혀졌다.

데이터 특이치(outlier, 특이값)들을 찾아내기 위해 고안된 통계 기법을 사용하여, 이 연구자들은 평균 한 개인이 4개의 유전자 발현 특이치, 4개의 대립유전자 발현 특이치, 5개의 접합 특이치를 갖고 있다고(중앙값으로) 보고했다. 그들은 또한 이러한 특이치가 보통 10kb 이내의 희귀 변이와 연관이 있다고 밝혔다. 이상하게도 화학적 자극의 감지나 감각 인지에 관련된 유전자에서는 특이치가 검출되지 않았다.

복제 수 변이(copy number variations)는 불균형적 영향을 주는데, 이는 접합(splicing) 자리 내의 변이나 프레임이동(frameshift) 및 역위(inversion)에서도 이런 양상이 나타난다. 다시 말해서, 복제 수를 제외하고 생각하면, 기능적 희귀 변이는 접합 자리나 단백질 지정 부위에서 발견될 가능성이 매우 높았다. 그들은 또한 여러 유전자들에 영향을 주는 희귀 변이들도 발견했다. 이들은 종종 같은 영역에 위치한 유전자들에 영향을 주거나, 주변부의 중복 또는 삭제와 관련이 있었다. 촉진자(promoter) 부위에서의 희귀 변이들은, 과발현이나 저발현에 관여하는 촉진자 종류가 다르다고 알려져 있지만, 종종 유전자의 저발현을 유도하는 경우가 많았다. 이 연구는 아주 대단한 연구라고는 할 수 없는데, 왜냐하면 모든 변이들이 전사체에 영향을 줄 것으로 예상되지 않기 때문이다.

결론

막대한 자금과 노력이 들어갔던 연구의 결과는 충분히 살펴볼 가치가 있다. 게놈의 복잡성은 항상 진화론과 충돌했고, 이것이 아마도 게놈에 대한 이해를 최소화하려 했던 이유일 것이다. 또한 우리는 그들의 가정이 어떻게 잘못된 결론으로 이르렀는지 알 수 있다.(예를 들어, “게놈 정보를 얻으면, 질병을 치료할 수 있을 것이고, 게놈이 어떻게 작동하는지 이해할 수 있을 것이다”라는 가정). 우리는 이제 게놈 조절이 얼마나 복잡한지를 알아가고 있으며, 이 논문들은 그 세계를 단지 조금 엿볼 수 있게 해줄 뿐이다. 하나님은 아담을 흙으로부터 만드셨을 때, 놀랍도록 복잡하고 기능적인 체계로 만드셨다. 그분이 흙처럼 천한 것을 취하여 사람의 몸과 같이 복잡한 것을 만드셨다는 것은 정말로 놀라운 일이다.